Panel FDA Menembak Obat untuk Sindrom Alport CKD
Panel FDA Menembak Obat untuk Sindrom Alport CKD – Sebuah panel penasehat emosional FDA pada hari Rabu dengan suara bulat menolak bardoxolone methyl sebagai pengobatan untuk penyakit ginjal kronis (CKD) yang disebabkan oleh sindrom Alport, penyakit genetik langka yang biasanya menyebabkan gagal ginjal.
Panel FDA Menembak Obat untuk Sindrom Alport CKD
nefrouruguay – Dengan penghitungan 13-0, Komite Penasihat Obat Kardiovaskular dan Ginjal memberikan suara menentang merekomendasikan obat untuk disetujui pada individu berusia 12 tahun ke atas, mengutip kombinasi kelemahan percobaan dan sinyal keamanan dari studi CARDINAL fase III – dukungan utama untuk indikasi yang diusulkan — dalam mengarahkan skala manfaat-bahaya ke arah yang terakhir.
“Keseluruhan data, termasuk data praklinis dari penderita diabetes dan data dalam studi CARDINAL, tidak cukup untuk memastikan bahwa kami akan menyediakan pasien dengan terapi yang efektif yang tidak akan benar-benar menyebabkan bahaya,” kata ketua komite Julia Lewis, MD, dari Pusat Medis Vanderbilt di Nashville.
David Moliterno, MD, dari University of Kentucky Medical Center di Lexington, menyebutnya sebagai “pertemuan yang bermuatan emosi.”
“Itu mengganggu saya bahwa kita mungkin memperdagangkan satu manfaat untuk dua masalah,” katanya, menyinggung beberapa masalah keamanan obat. “Saya ingin memberi [sponsor] izin, tetapi tidak bisa.”
Bardoxolone bertindak sebagai aktivator faktor 2 terkait eritroid 2 (Nrf2) nuklir. Agen sitoprotektif triterpenoid oral mengikat protein 1 terkait ECH seperti Kelch, dan mampu mengurangi peradangan dan fibrosis di ginjal untuk meningkatkan fungsi pada pasien dengan CKD, menurut sponsor Reata Pharmaceuticals.
Hampir setiap anggota panel mereferensikan desain uji coba yang tidak memadai sebagian karena alasan di balik suara “Tidak” mereka. Salah satu masalah yang paling banyak dikutip adalah bahwa pengembang menggunakan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) sebagai ukuran proksi untuk gagal ginjal. Meskipun studi CARDINAL fase III yang diikuti oleh 157 peserta pada kenyataannya memenuhi titik akhir utamanya — meningkatkan eGFR pada minggu ke 48 dan 100 pengobatan — banyak yang mengatakan mereka tidak yakin bahwa ini sebenarnya mencerminkan perlambatan nyata dalam perkembangan ginjal. penurunan fungsi. Penelitian ini termasuk periode washout 4 minggu (minggu 48-52 dan 100-104) di mana tidak ada obat yang diberikan.
“Kita perlu memiliki data dengan waktu istirahat yang lebih besar untuk dapat melihat efek obat yang berkelanjutan setelah efek farmakodinamik akut hilang,” kata Paul Palevsky, MD, dari Fakultas Kedokteran Universitas Pittsburgh.
Dia juga menyarankan bahwa dia secara pribadi perlu melihat setidaknya satu penanda fungsi ginjal selain apa yang termasuk dalam percobaan. Menggemakan ini, anggota panel lainnya menyarankan sponsor mengukur GFR atau cystatin C aktual selain eGFR.
Kekhawatiran desain percobaan lainnya yang dicetuskan oleh paduan suara anggota panel termasuk data yang dikecualikan dan tingkat diferensial penghentian pengobatan.
Lewis menunjukkan bahwa meskipun ada kekhawatiran “mengganggu” ini, masih mungkin untuk mengabaikannya jika bukan karena beberapa sinyal keselamatan yang muncul selama uji coba. Beberapa masalah keamanan ini termasuk albuminuria, tekanan darah tinggi, dan penurunan berat badan pada anak-anak.
“Saya mungkin telah memberikan keuntungan dari keraguan mengingat status obat yatim piatu dan kurangnya terapi khusus Alport … tapi itu dibatalkan oleh efek yang dimaksudkan dari proteinuria dan peningkatan tekanan darah — dua kondisi yang membuat bukti yang menghubungkannya dengan perkembangan penyakit ginjal,” komentar Gregory H. Gorman, MD, MHS, dari Uniformed Services University di Bethesda.
C. Noel Bairey Merz, MD, dari Cedars-Sinai Medical Center, mengatakan dia memilih ‘tidak’ bukan karena kurangnya kemanjuran, tetapi karena dia “sangat prihatin” tentang peningkatan yang terlihat pada rasio albumin-kreatinin urin. “Memahami bahwa target audiensnya relatif muda, saya pikir itu sinyal keamanan yang tidak dapat diterima,” katanya.
Meskipun bardoxolone tidak disukai secara kolektif, satu tema yang menghubungkan hampir semua anggota panel yang disentuh adalah betapa sangat dibutuhkannya pengobatan sindrom Alport yang baru. Dengan tidak adanya pengobatan lain yang tersedia di pasaran yang saat ini diindikasikan untuk kondisi ini, panel mendorong Reata untuk terus maju dengan pengujian obat lebih lanjut.
“Saya tahu bagaimana rasanya melihat orang tua melihat diagnosis – saya pernah ke sana dan itu sulit,” perwakilan pasien dan anggota pemungutan suara sementara Paul Conway, presiden American Association of Kidney Patient di Virginia, mengatakan sambil tersedak. air mata. “Saya berharap pasien dan pelamar terus maju karena saya pikir ada optimisme di sini dan jalan ke depan.”
Banyak saran dibuat sehubungan dengan uji coba bardoxolone di masa depan yang mungkin lebih mengarah pada persetujuan peraturan. Beberapa dari rekomendasi ini termasuk menggunakan populasi pasien yang lebih besar yang juga akan dibatasi untuk pasien anak-anak yang mengalami penurunan eGFR yang lebih cepat, semuanya dipasangkan dengan desain percobaan yang memungkinkan periode penghentian pengobatan yang lebih lama.
Meskipun FDA tidak diharuskan untuk mengikuti rekomendasi komite penasihatnya, biasanya demikian.
